16载诺奖风雨路中科院专家带您解读“不对称有机催化”前世今生
10月6日，瑞典皇家科学院宣布将2021年诺贝尔化学奖授予Benjamin List和David W.C. MacMillan,以表彰他们对“不对称有机催化的发展”做出的贡献。一石激起千层浪，“手性分子”、“不对称合成”、“有机催化”等学术名词不胫而走、煊赫一时。安永生命科学与医疗健康课题组第一时间联系到中国科学院有机化学专家合理巧妙地将不对称有机催化的研究成果运用到手性化学品和手性药物的合成中将有望降低生产所带来的成本，并实现绿色化学、绿色制药。
专家介绍：杨贺博士，中国科学院上海有机化学研究所，专注有机不对称催化与合成的研究。
问：不对称有机催化”早在2005年就是诺贝尔奖的“大热之选”，历经16年的风雨洗礼，终究守得云开见月明。能否为我们介绍下“不对称有机催化”到底是什么？
杨贺博士：不对称有机催化是指以有机小分子为催化剂从简单非手性的原料合成手性化合物单一对映体的技术，是不对称合成领域中最为活跃的研究方向之一。要理解不对称有机催化，重点是理解“手性分子”，“不对称”和“有机催化”这三个核心概念。
问：大家对“手性分子”这个概念可能不太熟悉，我们该如何准确理解 “手性”？
杨贺博士：手性是自然界的基本属性。当一个物体与其镜像不能重合，我们称其具有手性。例如我们的左手和右手，它们的三维结构呈镜像对称但不重合，因而是具有手性的。在化学领域，当一个分子与其镜像对称的结构不能完全重合时，我们称其具有手性。因此，具有同样的分子式的化合物也可能由于不同基团在三维空间中的空间位置的不同而产生镜像异构体，这就是手性化合物。
杨贺博士：手性化合物在自然界中广泛存在，例如我们熟知的葡萄糖、氨基酸以及中草药中提取的许多天然产物均是手性化合物。与此同时，许多用来医治各种疾病的药物分子也是手性化合物。
研究表明，具有手性的药物其两个对映体往往具有截然不同的生理活性，一种对映体是治愈疾病的良药，另外一种则可能对疾病治疗毫无作用，甚至产生副作用。比如上世纪60年代著名的“沙利度胺”事件[1]，正是由于对手性缺乏了解导致了大量畸形婴儿的降生。
“沙利度胺”事件推动了人类对手性化合物和手性药物的进一步认识。从那以后，在新型药物分子开发的过程中，如果分子内存在手性中心，按照相关规定必须要分别研究其两个对映体在人体内的活性差别。因而，手性化合物单一对映体的获得显得很重要。
杨贺博士：简单来说，不对称合成即利用简单、非手性的原料来制备具有手性元素的相对复杂分子的过程，是获得手性化合物单一对映体的重要手段之一。不对称合成在药物研发、重要手性化学品制备和手性有机材料合成等领域发挥着至关重要的作用。
例如在新药研发中，传统制备手性分子的方法是通过化学拆分，即首先制备含有两种对映体的混合物，然后通过种种方法将两种对映体分离以达到提纯目的。这种方法势必会浪费掉一半的原料（即不需要的对映体），从而增加成本和相应的废料。虽然该方法目前仍然是获得手性化合物单一对映体的重要方法，但不对称合成的加快速度进行发展势必会让手性化合物的合成过程变得更经济和环保。
杨贺博士：有机催化是以有机小分子为催化剂合成手性化合物的技术。在不对称合成中，目前常用的主要有三种催化剂：过渡金属、生物酶和有机催化。此前，金属催化和生物催化已经分别在2001年和2018年获得诺贝尔化学奖[2]。
时至今日，诺贝尔奖再次垂青不对称催化领域，将化学奖颁给了不对称合成中的有机催化。这一殊荣充分说明，有机分子手性催化剂也具有生物催化剂和金属有机催化剂同样甚至更高效的催化功能，使其成为催化领域的第三大支柱。
杨贺博士：不对称有机催化获得今日的成就和关注，离不开Benjamin List和David MacMillan两位获奖者以及包括该领域先驱、已经去世的Carlos F. Barbas III 在内的科学家二十余年来不遗余力的努力探索。他们开创了一个全新的“小分子不对称有机催化”领域[3]。
优良的手性催化剂可以在很低剂量下加速反应并实现很好的手性诱导，进而达到高效合成手性化合物单一对映体的目的。在不对称有机催化中，手性有机小分子催化剂一般只含有碳、氢、硫和其他非金属元素，廉价易得且反应活性较强。更重要的一点是，它不需要过渡金属，完全避开了重金属的毒性。同过渡金属催化剂苛刻的使用条件相比，有机催化剂性质稳定，降低了使用门槛，是非常“经济”和“绿色”的催化剂，对绿色化学和制药业的发展至关重要！
问：针对您所讲的“不对称有机催化”对绿色化学和制药业的作用，能否谈谈在您看来该项技术在未来将会为行业发展带来哪些利好？
杨贺博士：每年的诺贝尔化学奖都是授予在化学相关领域做出最重要和最具开创性贡献的科学家。此次两位科学家在不对称有机催化领域的研究能够获奖说明其研究成果具有划时代的意义。同时也说明不对称有机催化这一研究方向得到了学术界以及工业界的广泛认可，对绿色化学和制药业具备极其重大的意义。
合理巧妙地将不对称有机催化的研究成果运用到手性化学品和手性药物的合成中将有望降低生产所带来的成本，并实现绿色化学、绿色制药。例如上海交通大学张万斌教授团队在合成药物瑞德西韦的过程中，便巧妙使用了一个不对称有机催化反应作为关键步骤，以简短的步骤高效地实现了该手性药物分子的合成。同时，Merck公司的科学家也利用类似的手性有机催化剂对处于临床3期的药物MK-3682进行合成和结构修饰。
杨贺博士：不对称有机催化领域的发展将会给新药创制和高端手性化学品生产带来潜在的便利。然而目前在这一重要研究领域中任旧存在很多要解决的问题。
目前大多数不对称有机催化反应的效率仍不理想，往往需要较大的催化剂用量，这无疑增加了成本和后续的纯化过程。而且，目前已经商业化的有机小分子催化剂数量还比较有限，限制了不对称有机催化应用场景的扩展。科学家们未来将继续致力于发展新型高效的催化模式、可低负载量使用的手性有机催化剂以及催化反应来解决这些制约不对称有机催化走向应用的瓶颈问题。
在不对称有机催化受到学术界广泛认可的同时，工业界也将关注并推动其研究成果在工业生产里的应用。相信在各方的思想碰撞和密切合作过程中，不对称有机催化有望在不远的未来造福于制药、材料、精细化工等行业。
问：不对称有机催化”研究已经从基础理论进入非常完善的科研成果阶段，能否为我们前瞻一下该项技术的拓展应用领域和行业预测？
杨贺博士：两位获奖者都是在2000年发表相应研究论文揭示其在不对性有机催化这样的领域做出的划时代的科研成果。至今20多年，非常多的科学家均在该领域做出了重要贡献，推动不对称有机催化的快速发展。目前已经积累了很多实践经验、形成了比较完善的理论基础。然而该领域仍然具有很大的发展空间，还需要科学家发展新的理论、催化机制、新型催化剂和催化反应来解决基础研究和现实应用中存在的问题。
就化学和制药而言，目前不对称有机催化的工业应用实例仍然较少。推动不对称有机催化由实验室走向工业生产要学术界和工业界的不断努力，以及化学、化学工艺、生产等从业人员的密切配合和协作。
不对称有机催化的持续不断的发展和应用也将惠及生命科学和手性材料等领域。相信未来，不对称有机催化将与金属催化、酶催化一道，取长补短，相互补充配合来促进相关产业高质量发展和造福社会。
问：国内目前“不对称有机催化”领域的发展处于哪个阶段，我国科学家为这方面的理论和技术累积做出了哪些贡献？
杨贺博士：国内的化学基础研究在过去几十年里取得了长足的进步。作为有机化学领域最为活跃的研究方向之一，我国不对称有机催化也取得了一系列可喜的成绩。包括西湖大学的邓力教授、中科大龚流柱教授、南方科技大学谭斌教授、香港科技大学孙建伟教授、兰州大学许鹏飞教授在内的国内许多著名的科学家均在该领域做出了独具特色、系统性和引领性的研究工作。
相信国内外从事该研究领域的科学家会以此为契机，进一步挖掘不对称有机催化的研究潜力。针对之前提到的手性催化剂用量过高、催化反应效率偏低等缺点，发展新型的催化机制、手性有机催化剂和高效地有机催化反应，并积极推动不对称有机催化在化学工业中的规模化应用。
从2005年成为诺奖热门到2021年最终摘得桂冠，不对称有机催化走过了16载春秋；而在此前和此后更长时间里，两位获奖者、领域先驱和他们所代表的更广大科学家群体，潜心钻研，通过不懈努力始终使人类认知走在科技发展的最前沿。通过与杨贺博士的对话，这一常人也许并不熟悉的领域的前世今生变得鲜活起来。
1 药物沙利度胺在当时以外消旋体，即两个对映体的形式被用作孕期妇女的镇吐药和安眠药。由于其效果良好，数以百万计的孕期妇女服用了此药物，但随之而来却是大量畸形婴儿的降生。后经查明,这是由于外消旋的沙利度胺药物中存在两种构型的对映异构体：R-沙利度胺在人体内具有镇吐催眠作用，而S-沙利度胺在人体内则具有着强烈的致畸性作用，因此导致了此次悲剧事件的发生。
2. 2001年的诺贝尔化学奖颁给了金属有机催化，奖金的一半授予美国科学家William S. Knowles与日本科学家野依良治，以表彰他们在 “手性催化氢化反应” 领域所作出的贡献，为目前不对称催化氢化已有的许多工业应用实例奠定了基础；奖金的另一半授予美国科学家K. Barry Sharpless，以表彰他在“手性催化氧化反应”领域所取得的成就。
3.Benjamin List 以前的研究方向是用酶催化进行有机分子合成。酶分子很大，通常由几百个氨基酸组成。他在研究中发现主导催化反应的往往是酶分子中的一个或几个氨基酸。Benjamin List 设想是否能用单个氨基酸分子替代酶完成同样的有机分子合成。于是他用手性有机小分子来替代当时很复杂的生物催化剂，并在2000年发表了具备极其重大意义的开创性论文。
David MacMillan 以前的研究方向是金属有机催化。他发现金属有机催化剂通常不稳定，而且很容易对环境造成污染或者产品，所以很少用于工业界大规模生产。David MacMillan 设想能不能够把金属去掉，单用有机小分子来替代金属有机催化剂达到同样催化目的。也是在2000年，他成功地证实了他的想法。
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